PEG-IFN联合利巴韦林（PR方案）在中国已有10多年的使用经验，随着直接抗病毒药物（DAA）的发展，丙型肝炎治疗方案出现多元化。DAA联合PR方案，在保留IFN有利慢性丙型肝炎（CHC）患者长期预后等优势的前提下使用DAA，可提高疗效、缩短疗程，进一步改善CHC的治疗现状。介绍PR、DAA联合PR及DAA全口服方案的优劣，旨在探讨更适合不同CHC患者的治疗方案，为临床实践提供参考。

目前，DAA全口服治疗方案确实极大的提高了CHC患者的依从性和SVR率，可以说开创了丙型肝炎治疗的新篇章。但随着临床实践的广泛开展，相关问题也陆续出现，并逐渐引起了专家们的重视。

（1） DAA相关耐药变异问题较为普遍。阿舒瑞韦+达拉他韦的亚洲Ⅲ期临床试验显示，达拉他韦基线耐药突变Y93/L31的发生率达11.9%，这部分人群的SVR率仅有42%。2016年亚太肝病学会丙型肝炎治疗共识及推荐意见中明确指出，对于基因1b型初治患者或PR经治患者，阿舒瑞韦+达拉他韦治疗前有条件应进行NS5A耐药突变检测。

（2）DAA与常用药物间的相互作用（DDI）风险也需警惕。一项真实世界调查研究显示奥比帕利+达赛布韦3D方案的不同程度DDI风险高达66.3%。2015年3月美国食品药品监督管理局（FDA）警告胺碘酮与含索非布韦方案合用增加了严重心动过缓的风险。2015年10月FDA警告奥比帕利±达赛布韦3D方案及奥比帕利2D方案在临床实践中出现严重肝损伤的病例报告。日本药品管理总局（PMDA）指出应警惕索非布韦+来迪派韦的不良反应如高血压及脑血管疾病，必要时可采取停药措施。

（3） DAA全口服方案在清除HCV同时，是否可以改善疾病长期预后，同样引起大家的关注和争议。近期的初步研究显示，DAA全口服方案治疗既往有肝癌史的肝硬化患者，虽获得SVR，但肝癌复发率高达27.6%~28.8%，无肝癌史（基因1型）的患者，肝癌发生率为7.7%，均高于既往报道的含IFN方案治疗的肝癌发生率（1.2%~1.4%）。

（4）有研究显示，DAA全口服方案治疗HBV/HCV重叠感染者可出现HBV再激活，进而导致相当一部分患者肝炎复发。FDA亦有警告，HBV/HCV重叠感染者，采用如阿舒瑞韦+达拉他韦、索非布韦+来迪派韦、奥比帕利+达赛布韦等全口服DAA方案进行HCV抗病毒治疗时，需警惕HBV的再激活。而2016年美国肝病学会有报告指出，采用含IFN方案与全口服DAA方案治疗HBV合并HCV共感染者，HBV再激活发生率前者明显低于后者（P=0.02）。推测与IFN同时具有免疫调节和抗病毒作用相关。

据报道，我国HCV感染者中约有4.1%合并HBV感染，提示应该关注HBV/HCV重叠感染者治疗中的特殊性，PR+DAA方案有可能更具优势。

IFN在CHC治疗中已应用20余年。1957年首次发现IFN，随后IFN的免疫调节、抗病毒作用及抗肿瘤作用被逐步证实。其后多项临床研究及实际临床中均验证了IFN在CHC治疗中的近期效果(SVR）及长期预后的改善。2016《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》中亦指出IFN可显著降低肝细胞癌的复发。虽然DAA治疗能够迅速清除HCV，获得较高SVR，但长期获益有待进一步临床数据证实。


采用PR+DAA治疗CHC的方案，可在保留IFN作用特点的前提下，同时发挥DAA强效抗病毒的优势，相比单纯PR方案可以有效提高治愈率、显著缩短疗程，进而可改善患者依从性。目前的PR+DAA方案包括索非布韦+PR方案、西美瑞韦+PR方案和丹诺瑞韦+PR方案。

相关研究显示，索非布韦+PR 12周治疗欧美丙型肝炎初治患者12周SVR率达90%。西美瑞韦+PR 24周治疗我国基因1型初治丙型肝炎患者12周SVR率达91%。丹诺瑞韦+PR 12周治疗我国大陆HCV基因1型非肝硬化患者的12周SVR率达96%，治疗我国台湾基因1b型非肝硬化患者的12周SVR率达100%；丹诺瑞韦+PR 24周治疗我国台湾HCV基因1型肝硬化患者12周SVR率达91%。并且研究证实PR+DAA方案实现的SVR可维持持久应答。此外，与PR方案相比，三联方案在预防肝癌的发生、降低肝癌发生风险上也显示了一定优势。


总之，丙型肝炎的治疗目标不仅是清除HCV，更要改善疾病转归和长期预后。鉴于PR+DAA方案具有免疫调节和抗病毒的双重作用，对于一些适合的患者可以作为临床医生更好的治疗选择，特别是显示有肝癌高发特征的丙型肝炎患者和HBV/HCV重叠感染者可优先选择。