2.1 二代ALK抑制剂

        第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大的不同，因而能够抑制ALK继发性耐药突变。临床前研究也已经证实，第二代ALK抑制剂不仅对存在ALK融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对已经鉴定出来的多种ALK激酶区耐药突变均具有活性。这些药物包括：alectinib（CH5424802）、ceritinib（LDK-378）和AP26113。

2.1.1 Alectinib 

        Alectinib是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变[28]。在日本进行的一项多中心、单臂开放的I期/II期研究对未接受克唑替尼治疗的晚期NSCLC患者进行的剂量递增试验，试验中患者每日口服alectinib两次[29,30]。I期试验纳入的24例患者每日口服20 mg-300 mg的alectinib两次。在最高最大剂量耐受组未观察到剂量限制性毒性，也未见4级不良事件的报告。因此II期临床研究选取了每次300 mg、每日两次的用药方案。共计46例患者以推荐剂量进行了治疗，其中43例患者获得客观缓解，客观缓解率（objective response rate, ORR）达93.5%（95%CI: 82%-98.6%），其中2例（4.3%）为完全缓解。12例（26%）患者出现了治疗相关的3级不良反应，包括中性粒细胞减少和血液肌酸激酶含量升高。5例患者出现了严重的副作用（11%）。中位PFS尚未达到。基于这一结果，日本卫生部、劳动和福利局批准了该药的使用。同样在美国，食品与药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）已经批准alectinib用于克唑替尼治疗后发生进展的ALK+ NSCLC患者的治疗，并授予该药突破性治疗的称号。

2.1.2 Ceritinib 

        Ceritinib是瑞士诺华公司研发的二代ALK抑制剂。其体外研究[31]表明：ceitinib对ALK+并表达突变C1156Y的肿瘤细胞均具有良好的活性。Ceritinib的剂量递增I期单臂试验计划入组131例ALK+的经过标准治疗失败的进展期肿瘤患者[32]。试验分为3个组；之前接受过克唑替尼治疗的ALK+ NSCLC，之前未接受过克唑替尼治疗的ALK+ NSCLC和ALK+的除肺癌之外的其他恶性肿瘤。截止2012年11月8日，共入组130例患者，其中59例为剂量爬坡组，确认最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）为750 mg/d；后续71例患者为MTD扩展组。在79例对克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC亚组中，ORR为57%。剩余35例未经克唑替尼治疗的ALK+ NSCLC组中，ORR为60%。在114例NSCLC患者中，中位PFS为8.6个月（95%CI: 5.7-9.9）。最常见的不良反应为恶心（73%）、腹泻（72%）、呕吐（58%）和疲劳（41%）。最常见的3级-4级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（19%），天冬氨酸氨基转移酶升高（10%）和腹泻（8%）。该项研究结果表明LDK378在400 mg/d-750 mg/d剂量范围内显示出较强的抗肿瘤活性（无论其是否接受过克唑替尼治疗）。最常见的不良反应为恶心、腹泻、呕吐和乏力，且多为1级或2级，患者耐受性较好。目前ceritinib已经被FDA批准用于进行多项其他II期和III期的临床研究。

2.1.3 AP26113 

        AP26113是一种新型的ALK-/EGFR-TKI双重抑制剂，可强效抑制ALK L1196M突变和EGFR T790M突变[33,34]。一项开放标签、多中心I期/II期临床试验共纳入44例晚期实体瘤病例，37例是耐受现有治疗药物或没有标准治疗的NSCLC。患者每日口服1次的AP26113。与治疗相关的3级-4级最常见不良事件为腹泻（5%）。两种剂量限制性毒性出现在240 mg剂量组（丙氨酸转氨酶升高3级事件）和300 mg剂量组（呼吸困难4级事件）。II期临床试验以<300 mg的剂量进一步研究，设4个受试群体：alk+="">
        综上所述，第二代ALK抑制剂对于仍依赖于ALK信号通路的ALK激酶区耐药突变也许是最佳的选择。