几乎绝大多数抗癌新药的研发，都是从末线治疗开始探索。新药临床试验是充满不确定性的。那么这个抗癌新药探索的天花板是否可以被打破呢？

 
目前在国内开展临床试验的，绝大多数要么就是已经在国外上市的很成熟的药物，要么就是国外上市老药的仿制药，要么就是国外已有类似药物上市、靶点或者机制类似的同类药，总而言之，都有一定的经验和教训可以参考——这不知道是好事，还是坏事。
 
好的一面是，在国内参加临床试验，绝大多数时候都是安全的，至少不会有致死性的事件发生；坏的一面是，国内老是这样一个状态，永远不会有真正的创新，永远都是跟在国外的屁股后面走，导致任何真正意义上划时代的新药，都是国外上市三五年后，国内才陆陆续续出现。
 
言归正传。一个新药，如果在末线治疗里成功了，接下来就会逐步向“前”移：晚期未接受过任何治疗的病友，来试一试，看看这个新药是不是疗效比标准治疗更好？手术或同步放化疗后的病友，来试一试，看看这个新药能不能预防复发和转移？甚至，刚开始诊断，还有手术切除可能性的病友，来试一试，看看这个新药能不能让肿瘤退缩，让手术更顺利，让生存期更长……
 
目前，PD-1抑制剂已经被批准用于十几种癌症，晚期的二三线治疗；已经被批准用于肺癌等若干种癌症，晚期一线治疗；已经被批准用于恶性黑色素瘤、肺癌术后或同步放化疗后的巩固治疗……但是，截止到目前，尚未有任何一款PD-1抑制剂，被批准用于手术前的新辅助治疗。
 
近日，这个天花板被打破。NEJM杂志报道了一项PD-1抗体O药用于早中期非小细胞肺癌手术前的新辅助治疗的小规模临床试验，亮点颇多。
 
这项临床试验一共入组了21名I-IIIA期（早期、中期）的非小细胞肺癌，在手术前先接受1-2次O药治疗，然后在第二次O药治疗4周内安排手术。开始O药治疗前会有穿刺活检的病理标本，手术后会有术后的标本，因此可以进行详细的基因检测、免疫分析，对比出用药前后的各种变化。21名患者中，62%是腺癌，81%均为II-IIIA期患者。接受O药治疗后，只有5位患者出现了副作用，只有1位患者是2级的不良反应，总体安全性非常好。
 
21位患者，20位患者是在接受了2次O药后按计划完成了手术；1位患者由于出现了3级的免疫性肺炎，提前安排了手术，手术过程顺利。21位患者中，有1人手术过程中，发现肿瘤侵犯了气管，未完整切除肿瘤。从第二针O药打完，到手术的时间是18天，完全在计划内（4周）——因此，术前PD-1抗体的使用，不会导致手术时间被拖延。
 
21位患者，在接受O药治疗前，在接受O药治疗后又尚未接受手术前，拍了两次片子。
 
结果提示：2名患者肿瘤明显缩小、18名患者肿瘤稳定、1名患者肿瘤进展——从影像学上判断，术前用1-2次O药，疾病控制率是96%，有效率为10%。下图展示了其中一位病友在用药前后肿瘤的变化：
 
从影像学上，只能看到肿瘤的大小和形状，但是无法判断肿块里面癌细胞是否活跃、癌细胞的比例有多大以及癌细胞的死活。
 
20位顺利接受了手术治疗的病友，可以通过对比接受O药前穿刺活检的切片和手术后的组织切片，来判断癌细胞的死活。结果显示：45%的病友，肿瘤组织中超过90%的癌细胞，在接受O药治疗后，已经死亡；有几位病友，切下来的肿块，甚至完全都是死的癌细胞。
 
有两位病友，接受完O药治疗后，影像学上提示肿块变大了，但是切下来发现里面绝大部分都是免疫细胞，癌细胞已经基本被消灭。
 
深入研究，到底什么样的患者，接受PD-1抗体治疗，更容易达到癌细胞大面积死亡。结果还是和以前类似：肿瘤基因突变负荷TMB高的患者，更容易有效。
 
通过对比接受O药治疗前后患者外周血以及肿瘤切片中相关免疫细胞的动态变化。科学家们发现，接受O药治疗起效的病友，其肿瘤组织中特异性杀伤癌细胞的T细胞数量和比例明显提高，外周血中也是。尤其，是那些能特异性针对所谓肿瘤新生抗原的T细胞扩增和激活明显。
 
最后，长时间随访提示，20位接受了根治性手术治疗的病友，1年无疾病复发率为80%，18个月无疾病复发率为73%。1位病友术后由于发生车祸、脑外伤而去世（这个不能赖肿瘤）；1位病友术后2个月出现单发的脑转移，接受了局部放疗后，已经无病生存16个月，复查一切正常；1位病友术后出现了纵膈淋巴结复发，接受了同步放化疗，肿瘤缓解，疗效维持已经超过1年多；最后还有1位病友，术后1年出现了复发，复发转移后4个月，因为疾病去世
 
20位病友，1年半的无疾病复发率高达73%，总生存率高达95%；这个数字，比历史同期数据好一些，期待更长久、更大规模的数据，来支持术前PD-1抑制剂的合理使用。