近日，口服多激酶抑制剂瑞戈非尼（商品名：拜万戈）已获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）和胃肠道间质瘤（GIST）两项适应证。瑞戈非尼的获批上市为mCRC患者带来了新的希望，它打破了中国mCRC患者在经过现有标准治疗后进展无药可用的状况，是mCRC靶向治疗的重要进展。

首个口服多激酶抑制剂瑞戈非尼在中国上市——结直肠癌患者靶向治疗的新选择

5月6日，瑞戈非尼中国上市会在杭州召开。会议邀请肿瘤领域专家齐聚一堂，围绕结直肠癌在中国的患病现状、发病趋势以及临床治疗进展展开讨论。中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授、浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授和北京大学首钢医院顾晋教授主持会议。中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授、拜耳医药保健中国副总裁郎志慧博士、同济大学附属上海东方医院李进教授、瑞士格劳宾登州临床肿瘤和血液学中心的穆斯（Roger von Moos）教授分别进行学术报告。

首个口服多激酶抑制剂瑞戈非尼在中国上市——结直肠癌患者靶向治疗的新选择

从世界到中国——结直肠癌的治疗进展

目前，结直肠癌的发病率在肿瘤中居全球第三。徐瑞华教授指出，现在全球每年被诊断为结直肠癌的患者超过136万。2015年中国癌症统计数据显示，结直肠癌死亡率在全部恶性肿瘤中位居前5位，其中每年的新发病例37.6万，死亡病例19.1万，且我国结直肠癌的发病呈上升趋势。研究显示，如不经治疗，转移性结直肠癌的中位生存期只有8个月。

目前指南推荐的mCRC患者的一线治疗方案为FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康）±靶向治疗；二线治疗药物为FOLFOX后转为FOLFIRI ±靶向治疗或者FOLFIRI后转为FOLFOX±靶向治疗；三线治疗药物为西妥昔单抗或帕尼单抗、卡培他滨、支持治疗等。对于大多数不可切除的mCRC患者，可将全身化疗±靶向治疗作为标准方案。研究表明，使用尽可能多的药物以及增加治疗线数可延长总生存期。近年通过化疗和靶向治疗的发展，mCRC患者的总生存期从1991年的11个月延长至2016年的30个月。但当患者在标准治疗后出现进展时，仍面临无药可用的状况。徐瑞华教授指出，瑞戈非尼在中国的获批为中国结直肠癌患者带来新的选择。

瑞戈非尼从分子到临床

郎志慧博士指出，结直肠癌的发生发展是一个复杂的过程，这一过程与肿瘤增殖、血管新生和肿瘤微环境相关的信号通路激活密切相关。

瑞戈非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，通过作用于肿瘤细胞、内皮细胞和外周细胞的多个激酶抑制肿瘤形成、血管新生和肿瘤微环境形成。抑制的激酶包括：与血管（淋巴管）生成相关的血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）、血管生成素受体2（TIE2），与肿瘤微环境相关的血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR），与肿瘤细胞增殖相关的KIT、RET、BRAF三种原癌激酶。与结直肠癌其他单克隆抗体靶向治疗药物比较，瑞戈非尼的小分子结构能进入到细胞膜内，进而发挥抗肿瘤作用。瑞戈非尼的活性特性与包括索拉非尼、阿西替尼等在内的其他多激酶抑制剂相比具有明显差异，体现在作用靶点更加全面。

基于瑞戈非尼药代动力学、最大耐受剂量，以及安全性，研究者确定瑞戈非尼推荐用量为160 mg/d，用药3周停药1周。郎博士表示，瑞戈非尼已在多个国家和地区获批用于标准治疗失败后的mCRC及GIST患者。

瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌研究进展

瑞戈非尼推荐用于治疗mCRC患者主要基于CORRECT和CONCUR两大临床研究，李进教授对这两项研究进行了详细介绍。

CORRECT研究纳入全球760例患者，这些患者为标准治疗后进展，既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗（如KRAS为野生型）治疗的mCRC患者。试验组在最佳支持治疗基础上给予瑞戈非尼160 mg/d（给药3周/停药1周），对照组在最佳支持治疗基础上给予安慰剂。结果显示，瑞戈非尼组中位总生存（OS）为6.4个月，安慰剂组为5个月，差异显著。研究还显示，瑞戈非尼较安慰剂显著改善无进展生存（PFS）。此外，在包括野生型和突变型KRAS亚组中均表现出相似的OS和PFS获益，提示其有效性与KRAS状态无关。安全性方面，瑞戈非尼通常可耐受，安全事件可控。

CONCUR研究是在亚洲mCRC患者中进行的研究，纳入标准治疗后进展的患者204例，标准治疗包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康，可包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗（如KRAS为野生型）。结果显示，瑞戈非尼显著改善患者OS期（中位值8.8 对6.3个月），使死亡风险降低45%；且显著改善PFS期（中位值3.2对1.7个月）和疾病控制率（DCR）（51.5%对7.4%）。该研究还表明，无论患者是否用过靶向药物，瑞戈非尼均能够显著延长生存，尚未接受过靶向药物的治疗效果更好。李进教授指出，对mCRC患者而言，瑞戈非尼代表了一种新的标准治疗。

瑞戈非尼的全球使用经验

Moos教授指出，CORRECT和CONCUR两项研究均显示，瑞戈非尼较安慰剂显著改善mCRC患者的OS和PFS。CONSIGN研究是一项模仿真实世界、扩大患者用药的Ⅲb期临床研究，在改善患者结局方面得到相似结果。

药物安全性方面， CORRECT研究显示，瑞戈非尼的不良反应可控，且不会累积。大部分不良反应在患者用药2个月内发生，医生应在2个月内做到每周对患者进行探视。目前，瑞戈非尼相关研究在不断增多，为其更好的剂量、患者结局的预测及使用方案提供了证据。

剂量方面，推荐瑞戈非尼的标准剂量为160 mg，QD，口服，服药三周，停药一周。结局预测方面，回顾性研究显示，患者体能状态等可做为患者结局的预测因素。RadioCORRECT研究显示，放射学参数的变化可做为预测PFS的早期信号，但仍需进一步验证。CORRECT和CONCUR研究资料分析显示，选择性蛋白标志物并不能预测瑞戈非尼的疗效，但是也许可做为mCRC患者预后的独立预测因素。Moos教授指出，对于不需要有良好反应但需要控制病情的患者，瑞戈非尼是很好的选择。关于用药方案，两项试验已证实瑞戈非尼可作为mCRC患者标准治疗失败后的新选择。同时，CONCUR研究显示，未使用过靶向药物的患者结局改善较使用过靶向药物的患者更显著。以上证据提示，瑞戈非尼应该尽早用于治疗mCRC患者。还有一项研究显示，部分使用瑞戈非尼治疗的mCRC患者，可以重新获得对先前使用过的标准化疗药物的敏感性，瑞戈非尼这一化疗药物增敏剂的角色还需进一步临床试验来验证。

首个口服多激酶抑制剂瑞戈非尼在中国上市——结直肠癌患者靶向治疗的新选择

专家在最后讨论时表示，CONCUR研究中化疗失败后直接使用瑞戈非尼单药的mCRC患者其OS长达9.7个月，生存获益显著。据此，CFDA批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的中国mCRC患者。除具有良好耐受性和可控的安全性外，瑞戈非尼作为口服靶向药物，还具有较好依从性。张苏展教授最后总结，瑞戈非尼为化疗失败的中国mCRC患者提供了新的选择。