摘要：Gleevec是抑制致癌的融合蛋白BCR-ABL的一种分子靶向治疗药物，BCR-ABL是一种与慢性髓细胞性白血病（CML）有关的酪氨酸激酶抑制剂。用Gleevec选择性地抑制BCR-ABL活性在治疗CML中显示出很好的效果，特别是在CML慢性期，因此，监测疗效非常重要。现就 Gleevec的研究进展及如何监测其在CML中的疗效作一简单综述。

关键词：格列卫；慢性髓细胞白血病；逆转录聚合酶链反应；荧光原位杂交
中图分类号：R557 文献标识码：A 文章编号：1672-979X(2006)03-0013-03

1 靶向抗癌药格列卫(Gleevec)
2001年5月10日美国食品药物管理局（FDA）批准诺华公司（Novartis）的抗肿瘤新药Gleevec TM (原名STI571) 上市，用于治疗慢性髓细胞性白血病（chronic myeloid or myelogenous leukemia，CML），这一重大成就被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。纽约《时代》杂志将其作为杂志的封面，称Gleevec 开创了应用药物的新时代。Gleevec 是第一个被批准上市的酪氨酸激酶抑制剂。2002年2月，美国FDA又批准Gleevec用于胃肠基质瘤（gastrointestinal stromal tumors， GIST）的治疗。Gleevec (STI571， CGP57148B，imatinib mesylate) 是一种能够特异地抑制酪氨酸激酶的抗癌新药，以2-苯胺嘧啶(2-phenylamino-pyrimidine) 为先导化合，其分子式是C29 H3N7O·CH4SO3，相对分子质量为58 917。通过竞争结合ATP 位点，特异性地阻止酪氨酸激酶受体自身磷酸化，影响细胞信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖[1，2]。
Druker等[3]对最初接受干扰素治疗的83例患者进行了Gleevec的Ⅰ期研究。在54例每天接受300 mg Gleevec治疗的患者中，53例获得完全血液学缓解，51例在中位随访265 d内保持缓解（范围：47～468 d）。通常在初始治疗的 4周内迅速获得完全血液学缓解。在 54例每天接受 300 mg或更高剂量 Gleevec治疗的患者中，29例获得细胞遗传学缓解，其中17例（31%）为主要细胞遗传学缓解。口服制剂的毒性非常小，最常见的表现是1级或2级恶心、肌痛、水肿、疲乏、皮疹或腹泻。3级或4级血小板减少或白细胞减少仅在Gleevec用量为600 mg至1 000 mg时出现。
Ⅰ期试验的阳性结果很快带动了大规模Ⅱ期临床试验，用以评估 Gleevec在慢性期后期CML患者中的疗效。患者每日接受口服标准剂量Gleevec 400 mg的治疗，95%患者取得完全血液学缓解，60%患者取得主要细胞遗传学缓解。中位随访18个月后，95%患者依然存活，而且大多数未发展至晚期阶段。如预期的一样，很少发生3或4级非血液学副作用，其血液学毒性是可控制的，仅有2%的患者因为药物相关副作用停止治疗。
2003 年3月，O’Brien 等[4]的随机试验结果发表在《新英格兰医学杂志》。在1 106例患者中进行大规模的随机试验，随机分配患者分别接受Gleevec（每日 400 mg）和α-干扰素加低剂量阿糖胞苷治疗，对于治疗失败或不能耐受的患者可交叉换组。中位随访19个月，Gleevec组主要细胞遗传学缓解率是 87.1%，而α-干扰素及低剂量阿糖胞苷组为34.7%。估计的完全细胞遗传学缓解率Gleevec组为76.2%，干扰素组为14.5%( P <0.01)。估计未发展至疾病晚期的百分率，Gleevec组为96.7%，干扰素组为91.5%（P<0.01）。除了其明显的有效性，Gleevec 较干扰素联合阿糖胞苷更易耐受。根据此次大规模随机试验的显著统计学意义的资料，干扰素为基础的疗法不再是 CML患者的首选治疗措施。目前还未明确异基因移植是否仍作为首选治疗选择。
最近发表的资料显示了Gleevec一线治疗CML的有效性。M．D．Anderson癌症中心在50例新诊断CML患者中进行的单组试验产生了相似的结果[5]。这50例患者每天接受400 mgGleevec治疗，中位随访9个月后评估疗效。完全血液学缓解率为98%，90%患者获得主要细胞遗传学缓解，72%获得完全细胞遗传学缓解。
2 Gleevec毒性反应的处理
由Gleevec治疗引起的血液学和非血液学毒性的处理，最近的生物化学文献中有详细的描述[6]。对于血液学毒性，3～4级（嗜中性细胞计数<1 000/mm3或血小板计数<50 000/ mm3）需控制用药直到恢复至2级或更好，如在两周内达到2级则恢复原用药剂量，如为3～4级且持续2周以上则减少日剂量至300 mg。3～4级贫血应用促红细胞生成素（EPO）。在加速期，患者可能伴有疾病相关的血细胞减少，此时不必中断或暂停Gleevec的应用。对于非血液学毒性，2级初次暂停用药直至1级或更好，然后恢复至足量。2级复发暂停用药直到1级或更好，然后恢复至300 mg剂量，3～4级暂停用药直到1级或更好，然后恢复至300 mg剂量。
3 Gleevec治疗CML疗效监测
CML疗效监测可用检测染色体核型，荧光原位杂交（FISH），逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）等方法。染色体核型检测用于确证疑似CML的病例，排除或确定可疑的基因遗传性，通过对处于细胞分裂中期的骨髓细胞进行分类和染色体分析，检测是否存在费城染色体以及其他异常染色体[7，8]。FISH用于明确诊断，常规监测细胞水平和检测最小残余病变（MRD），检测样本来于源外周血或骨髓，应用杂交方法分别将荧光标记的bcr和abl基因片段整合到DNA当中，包括未加区分的分裂间期细胞（间期 FISH）和分裂中期细胞（中期FISH，IP-FISH）。在多种FISH有效探针当中，双色、双融合的探针特异性更高，在DNA水平检测是否存在 bcr-abl基因片段。RT-PCR[9]用于确定bcr-abl的断裂位置，检测最小残余病变，尤其用于其他方法未能检测出bcr-abl存在时，应用聚合酶链式反应，逆转录患者RNA，扩增bcr-abl基因片段，检测是否存在bcr-abl的mRNA转录因子。
4 结语
核型分析是用以鉴定极少数bcr-abl阴性的CML患者，它同时也作为一个基准用来评估Ph1阳性患者的疗效反应。在初步核型分析中Ph1阴性患者（10%患者）应进行更为敏感的测试（如RT-PCR或FISH）来检测bcr- abl融合基因。如果患者适合做外周血或骨髓的异基因干细胞移植，而且他们也同意该治疗，则应进行人类白细胞抗原（HLA）检测。大量的随机试验和单组试验清楚地显示Gleevec作为CML的首选治疗缓解率明显优于干扰素治疗，Gleevec对于难治性和不能耐受α-干扰素治疗的患者同样有效。该结果的唯一局限性是缺乏Gleevec的长期随访资料。应用Gleevec的指征和指标在目前的临床试验中.