乳腺癌内分泌二线解救治疗 面对再次复发转移 ，相比内分泌一线解救治疗，内分泌二线解救治疗并不轻松。需要着重控制导致肿瘤细胞增殖的 3 个关键点：ER 通路、CDK 通路、mTOR 通路。阻断 ER 通路是根本所在，若同时切断 CDK 或 mTOR 通路，则疗效更为显著，当然治疗效果与副作用亦成正比。

氟维司群有别于他莫昔芬（TAM）及芳香化酶抑制剂（AI），是一种新型甾体雌激素受体拮抗药，可在细胞水平下调雌激素受体和孕激素受体数量，且无激动效应。它可以通过阻断并降解ER，减少ER的表达水平起到抗肿瘤作用。

依维莫司是口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂。

尽管芳香化酶抑制剂（AI）单药或联合CDK4/6抑制剂能显著改善激素受体阳性的转移乳腺癌生存，但仍难免出现治疗抵抗和疾病进展。

AI抵抗性乳腺癌的治疗选择包括mTOR抑制剂（依维莫司）联合甾体类AI（依西美坦），或者选择性雌激素受体下调剂/拮抗剂（氟维司群）单药。

在今年正在召开的第 39 届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，来自纽约蒙特菲尔 - 爱因斯坦癌症中心的 Noah S Kornblum 博士带来了 PrECOG0102 II 期临床试验中的最新结果：将 ER（ ），Her-2（-）AIs 抵抗的 MBC 患者随机双盲法分为两组，氟维司群 依维莫司组 64 例，依维莫司 安慰剂 66 例，中位年龄 61 岁，主要研究终点是 PFS，计划发生 98 个事件后试验揭盲。最终联合组以中位 10.4 个月 PFS 显著延长 TTP，下调复发风险达 39%（HR,0.61 P=0.02）。

10.4 个月是迄今为止内分泌二线解救治疗中最长的中位 PFS，充分体现氟维司群 依维莫司这套组合方案的疗效，但报告人亦指出应用联合方案后，副反应明显，由其二级以上口腔炎发生率达 32%，与 BOLERO-2 33% 发生率相当，严重降低患者生活质量，影响依从性。

研究概述

在PrECOG 0102临床试验中，研究评价了氟维司群联合依维莫司或氟维司群单药治疗AI抵抗、HER2阴性的绝经后转移性乳腺癌的疗效。结果显示，依维莫司联合氟维司群与单药氟维司群相比能显著改善患者的无进展生存期（PFS）。

 患者

PrECOG 0102研究的主要入组标准除了对患者的限定外，还包括甾体或非甾体类AI治疗无效，疾病复发或进展；ECOG PS 0~1；转移期接受的化疗方案≤1。

入组患者的中位年龄61岁。依维莫司 氟维司群组患者64例，单药氟维司群组患者66例。

 治疗方案

氟维司群（500mg）联合依维莫司（10mg）治疗组

单药氟维司群（500mg）治疗组，

按1:1随机将患者分配进组

受试者持续治疗直到疾病进展或不能耐受毒性，最长48周。如能坚持48周后则进入维持治疗阶段，采用氟维司群±依维莫司。

不使用预防性皮质类固醇漱口水。

 评估及终点

在基线和治疗开始后每12周对肿瘤进行一次评估。因依维莫司毒性中断治疗者继续使用氟维司群直到疾病进展。

主要终点是无进展生存（PFS）。

 主要结果

对于主要终点PFS，依维莫司 氟维司群组远超单药氟维司群，分别为10.4 vs 5.1个月（HR=0.60）。

安全性方面，依维莫司 氟维司群的3/4级不良事件发生率与单药氟维司群相比较高（53%/3%vs 23%/3%），包括高糖血症（16%/0%vs 0%）、口腔炎（11%/0%vs 0%）、高甘油三酯血症（9%/2%vs 0%）、淋巴细胞减少（9%/0%vs 0%）和肺炎（6%/2%vs 0%）。

研究过程中，一共出现3例5级不良事件，联合治疗组2例，单药氟维司群组1例，均与治疗无关。因不良事件、患者退出或医生决定的治疗中断在前者发生率为39%，后者为21%。

 结语

该研究在氟维司群基础上增加mTOR抑制剂显著改善了绝经后AI抵抗型转移性乳腺癌的PFS，联合用药的不良事件处于可控范围。

mTOR抑制剂克服AI耐药

PrECOG 0102研究为mTOR抑制剂治疗AI抵抗型晚期乳腺癌提供了更多的临床证据。以往有研究者发现靶向PI3K-AKT-mTOR通路可以克服AI抵抗，这在Ⅲ期研究BOLERO-2中得到体现。

在BOLERO-2研究，依维莫司联合依西美坦治疗AI抵抗的HR阳性晚期乳腺癌。联合用药使患者的PFS从3.2个月增加至7.8个月。在该研究的基础上，依维莫司联合依西美坦的组合在2012年得到临床应用批准。

回过头看PrECOG 0102研究，其与BOLERO-2有众多相似之处，但PrECOG 0102研究的PFS略优。研究者Kornblum教授认为这是氟维司群的大剂量使用所致，虽没有将两种组合直接比较，但氟维司群与以前的AI相比确有优势，也为患者提供了额外的治疗选择。

依维莫司引起的口腔炎是重要的治疗不良事件，临床医生应做好口腔护理，增加患者的治疗依从性。