中文名称：依西美坦
中文别名：1,4-二烯-3,17-二酮-6-亚甲基雄烷;依西美坦(企标);6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮;
英文名称：exemestane
英文别名：6-methylenandrosta-1,4-diene-3,17-dione;androsta-1,4-diene-6-methylene-3,17-dione;6-METHYLENEANDROSTA-1,4-DIENE-3,17-DIONE;Exemestance;6-Methylene-androsta-1,4-diene-3,17-dione;AROMASIN;EXALAMIDE;Exemestan;6-methylenandrost-1,4-diene-3,17-dione;Exemestane;6-Methyleneandrosta-1,4-diene-3,17-dione;
CAS号：107868-30-4
分子式：C20H24O2
结构式：
分子量：296.40300
精确质量：296.17800
PSA：34.14000
LogP：4.02950
物化性质
外观与性状：白色至淡黄色晶体粉末
密度：1.13 g/cm3
熔点：155.13°C
沸点：453.7ºC at 760 mmHg
闪点：169ºC
折射率：1.572
储存条件：Store in original container in a cool dark place.
蒸汽压：2.02E-08mmHg at 25°C
安全信息
符号：GHS07GHS08
信号词：危险
危害声明：H319; H360
警示性声明：P201; P305 + P351 + P338; P308 + P313
包装等级：III
危险类别：8
海关编码：2937900090
危险品运输编码：UN 3261 8/PG 2
WGK Germany：3
安全说明：S26-S36/37/39 [1] 
分子结构数据
1、摩尔折射率：85.79
2、摩尔体积（cm/mol）：260.5
3、等张比容（90.2K）：666.9
4、表面张力（dyne/cm）：42.9
5、介电常数：无可用的
6、极化率（10cm）：34.01
7、单一同位素质量：296.17763 Da
8、标称质量：296 Da
9、平均质量：296.4034 Da
计算化学数据
1.疏水参数计算参考值（XlogP）:3.1
2.氢键供体数量:0
3.氢键受体数量:2
4.可旋转化学键数量:0
5.互变异构体数量:2
6.拓扑分子极性表面积34.1
7.重原子数量:22
8.表面电荷:0
9.复杂度:653
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:5
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1 [2] 
合成方法
1.雄甾-4-烯-3，17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氢呋喃和无水乙醇中，在对甲苯磺酸存在下反应，然后加入N-甲基苯胺和甲醛溶液，继续反应。得到的Mannich反应产物溶于苯甲酸和无水二嚼烷，在DDQ作用下，得到依西美坦，总收率45%。
2.雄甾-4-烯-3,17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氢呋喃和无水乙醇中，在对甲苯磺酸存在下反应，然后加入荦-甲基苯胺和甲醛溶液，继续反应。得到的反应产物溶于苯甲酸和无水二烷，二氯二氰基苯醌(DDDQ)作用下，得到依西美坦。 [2]
用途
1.第二代芳香酶抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助治疗。
2.由Pharmacia&Upjohn公司开发.1997年10月被美国FDA批准.抗肿瘤药,第二代芳香酶抑制剂.依西美坦为第一个口服激素药,它可选择性地靶向并永久地与芳构化酶相结合,一旦发生依西美坦与酶的结合,则该酶永远不能再制造雌激素.可抑制提供雌激素给癌细胞,并帮助防止细胞继续生长.用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助治疗.
3.本品为第二代芳香酶抑制剂.它能不可逆地与芳香酶结合而使其灭活,从而阻止雌激素的生物合成.临床上用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法,疗效确切,耐受性好,副作用相对较少 [2] 
药典标准
来源（名称）、含量（效价）
本品为6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮。按干燥品计算，含C20H24O2应为98.0%～102.0%。
性状
本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。
本品在三氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶。
熔点
本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为192～196℃。
比旋度
取本品约0.5g，精密称定，置50ml量瓶中，加乙醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），比旋度为+288°至+298°。
吸收系数
取本品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，照紫外可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA），在246nm的波长处测定吸光度，吸收系数（E_1cm^（1%））为475～495。
鉴别
（1）取本品约5mg，加硫酸3ml使溶解，放置5分钟，溶液渐变为橙红色，倾入1ml水中，溶液变为棕红色，并有絮状沉淀。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（3）取本品，加乙醇溶解制成每1ml中含10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A）测定，在246nm的波长处有最大吸收。
（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》1156图）一致。
检查
乙醇溶液的澄清度与颜色
取本品0.10g，加乙醇10ml溶解，溶液应澄清无色。
有关物质
取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中约含2.5μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。
残留溶剂-- 甲苯、环己烷、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷与甲醇
精密称取正丁醇适量，加N-甲基吡咯烷酮溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为内标溶液。取甲苯、环己烷、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷与甲醇各适量，精密称定，加内标溶液溶解并定量稀释制成每1ml中各约含0.089mg、0.388mg、0.072mg、0.038mg、0.06mg、0.006mg与0.3mg的混合溶液，精密量取2ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液；另取本品约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入内标溶液2ml，振摇使溶解，密封，作为供试品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录ⅧP 第二法）测定。以聚乙二醇（或极性相近）为固定液的毛细管柱；起始温度30℃，维持30分钟，以每分钟20℃的速率升温至300℃，维持7分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为220℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为20分钟。取对照品溶液顶空进样，各成分峰之间的分离度均应符合要求。分别取供试品溶液与对照品溶液顶空进样，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，均应符合规定。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录ⅧH 第二法），含重金属不得过百万分之十。
含量测定
照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈－水（35：65）为流动相；检测波长为249nm;柱温为40℃。取依西美坦对照品及雄甾-4-烯-3,17-二酮对照品适量，加流动相使溶解并稀释制成每1ml中含依西美坦和雄甾-4-烯3,17-二酮均为2.5μg的混合溶液。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，依西美坦峰与雄甾-4-烯-3,17-二酮峰之间的分离度应大于2.5。
测定法
取本品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取依西美坦对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。 [3] 
药理作用
乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在，女性绝经期后循环中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睾酮）转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活（该作用也称"自毁性抑制"），从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时，对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响。 [4] 
毒理研究
单次给药毒性：小鼠单次经口给药剂量达3200mg/kg（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的640倍）时，出现死亡。大鼠和犬单次剂量分别为5000mg/kg和3000mg/kg（按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的2000倍和4000倍）时，动物出现死亡。小鼠和犬单次给药剂量分别达400mg/kg和3000mg/kg（按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的80倍和4000倍）时，动物出现惊厥。
临床研究中，健康人本品单次给药剂量达800mg/kg及晚期乳腺癌患者剂量高达600mg连续给药12周时，均表现出良好的耐受性。
生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天内，大鼠给予本品，泌乳期继续给药21天，其剂量为4mg/kg/日（按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的1.5倍）时，出现胎盘重量增加；剂量大于或等于20mg/kg/日时，出现妊娠期延长、分娩异常或困难，同时也观察到吸收胎增加、活胎数减少、胎仔重量降低、骨化延迟。妊娠大鼠器官形成期给药剂量小于或等于810mg/kg（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的320倍）时，未出现明显致畸胎作用。家兔器官形成期给药剂量90mg/kg/日（按体表面积计算，约为推荐人临床用剂量的70倍）时，出现胎盘重量降低；剂量为270mg/kg/日时，出现流产、吸收胎增加和胎兔体重降低；剂量小于或等于270mg/kg/日（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的210倍）时，家兔畸形率未见增加。目前尚无本品对孕妇影响的临床研究资料，若妊娠期服用本品，应告之患者本品对胎儿的潜在危害性和出现流产的潜在危险。
交配前63天及合笼期间，雄性大鼠给药500mg/kg/日（按体表面积计算，约为人临床推荐量的200倍）时，可使与之交配的未给药雌性大鼠的生育力降低。本品剂量为20mg/kg/日（按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的8倍）时，对雌性大鼠生育力参数（如卵巢功能、交配行为、受孕率）无影响，但使平均窝仔数降低。另外，在一般毒性研究中，按体表面积计算，给药量为人临床推荐剂量的3-20倍时，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出现卵巢改变，包括过度增生、卵巢囊肿数增多及黄体数减少。
大鼠经口给予放射标记的14C-依西美坦1mg/kg后，发现其可通过胎盘，给药后15分钟在乳汁中出现带放射活性的依西美坦，上述剂量下，单次给药后24小时，本品及其代谢物在母体与胎儿血液中的浓度相当。尚不知本品是否通过人乳汁分泌。因许多药物可经乳汁分泌，故哺乳期妇女应慎用本品。
遗传毒性：本品在Ames试验和V79中国仓鼠肺细胞试验中未表现出致突变作用。在体外无代谢活化的情况下，对人淋巴细胞表现出致突变作用，但小鼠微核试验结果阴性。本品不增加大鼠肝细胞的程序外DNA合成。
致癌性：目前尚无本品致癌作用的研究资料。 [4] 
药代动力学
据文献报告，绝经的健康女性口服放射标记的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃肠道被吸收；食用高脂肪餐后，血浆中依西美坦水平上升约40%。依西美坦在各组织中广泛分布，其血浆蛋白结合率为90%。依西美坦的代谢率广泛，主要通过6-位亚甲基的氧化和17-位酮基还原进行代谢，代谢产物无活性或抑制芳香酶活性较弱，其代谢物主要从尿和粪中排泄，约各占40%左右，尿中排出的原形药物低于给药量的1%。依西美坦的平均终末半衰期为24小时。
乳腺癌晚期绝经后女性的吸收较健康绝经女性快，达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。重复给药后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率较健康绝经女性低45%，而循环中的水平较高；其平均AUC是健康女性的2倍。
中或重度肝肾功能不全者，单次口服依西美坦后的AUC较健康志愿者高3倍。 [4] 
适应症
适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。 [4] 
禁忌：
对本品或本品内赋形剂过敏的患者禁用。 [4] 
用法用量
一次一片（25mg），一日一次，饭后口服。轻度肝肾功能不全者不需调整给药剂量。 [4] 
不良反应
本品主要不良反应有：恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、失眠、皮疹、疲劳、发热、浮肿、疼痛、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽。其他还有淋巴细胞计数下降、肝功能指标（如丙氨酸转移酶等）异常等。在临床试验中，只有3%的病人由于不良反应终止治疗，主要在依西美坦治疗的前10周内；由于不良反应在后期终止治疗者不常见（0.3%）。 [4] 
注意事项
绝经前的女性患者一般不用依西美坦片剂。依西美坦不可与雌激素类药物连用，以免出现干扰作用。中、重度肝功能、肾功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反应增加。
孕妇及哺乳期妇女用药
禁用
儿童用药
禁用
老年患者用药
无特别的注意事项 [4] 
药物相互作用
本品不可与雌激素类药物合用，以免拮抗本品的药效作用；依西美坦主要经细胞色素P-450 3A4（CYP3A4）代谢，但与强效的CYP3A4抑制剂（酮康唑）合用时，本品的药动学未发生改变，因此似乎CYP同2酶抑制剂对本品的药动学无显著影响。但不排除已知的CYP3A4诱导剂降低血浆中依西美坦水平的可能性。 [4] 
药物过量
在健康女性志愿者中进行了高达800mg单剂量的临床实验；在绝经后晚期乳腺癌妇女中进行了高至600mg/日共12周的临床试验，这些剂量下受试者耐受性良好。
药物过量时无特殊解毒剂，应当进行一般的支持护理，如：经常检查生命体征以及密切观察病人等。 [4] 
专家点评
本品为新一代甾体类芳香化酶抑制剂，对芳香化酶的抑制作用是氨鲁米特40倍，与福普司地相当，对绝经后乳腺癌有一定疗效，特别是他莫昔芬耐药的患者